Epilepsia Mioclónica Progresiva del tipo Unverricht-Lundborg
(EMP): esta es una forma de Epilepsia heredada en forma autosómica recesiva y
caracterizada por convulsiones tónico- clónicas y mioclónicas
desencadenadas por diversos estímulos, con un periodo de inicio entre los 6 y
los 15 años y con una tasa de progresión variable en el tiempo, dentro y
entre familias. Las convulsiones tienden a disminuir entre los 25 a los 30 años
de edad pero para ese periodo de tiempo se ha desarrollado una demencia que
oscila entre moderada a severa. A diferencia de otras Epilepsias mioclónicas
progresivas, no se observan cuerpos de inclusión o de almacenamiento
intracerebrales y su diagnóstico se realiza con base en la historia clínica,
las anormalidades electroencefalograficas típicas y la exclusión de otras
formas de Epilepsias mioclónicas progresivas (Enfermedad de Lafora, MERRF,
Lipofuscinosis Ceroide neuronal y Sialidosis). El locus responsable para el
desarrollo de EMP fue localizado en un intervalo de 175 Kilobases en la región
cromosómica 21q22.3 por Virtaneva et al. (13). A partir de esta región
Pennacchio et al. (14) aislaron el gen que codifica la cistatina B. El nivel
de expresión de este gen se ha encontrado significativamente disminuido en
individuos afectados por EMP. Esta disminución en la expresión del gen de la
Cistatina B esta relacionada con la presencia de una mutación que origina un
corte y empalme erróneo, y con una mutación en el codon de paro en dicho gen
de algunos de los individuos afectados (13). Las cistatinas son inhibidores de
las proteasas de cisteina que se encuentran ampliamente distribuidos en las células
y tejidos, de las cuales la Cistatina B juega un papel muy importante en la
protección de la célula de las proteasas de cisteina que salen de los
lisosomas. No obstante los hallazgos anteriores, todavía no se puede
esclarecer como aparece el fenotipo epiléptico a partir de este cuadro bioquímico.
Lipofuscinosis Ceroide Neuronal (LCN): estas son un
grupo de desordenes neuronales heredados, que se caracterizan por la acumulación
de lipopigmentos autofluorescentes (Ceroide y lipofuscina) en las neuronas y
en otros tipos de células. Clínicamente se han podido reconocer al menos
cinco subtipos. Enfermedad de Batten (Lipofucsinosis Ceroide Juvenil) es un
desorden neurodegenerativo de la niñez heredado recesivamente, caracterizado
por pérdida de la visión, convulsiones y disturbios psicomotores. En países
desarrollados se ha estimado como el cuadro neurodegenerativo más frecuente
de la niñez. Los análisis genéticos han localizado el locus responsable del
desarrollo de la enfermedad en el cromosoma 16p12.1-11.2, a partir del cual un
gen denominado CLN3 ha sido recientemente aislado(15). Este gen presenta una pérdida
de la continuidad o disrupción (delección) de 1.02 Kilobases en un grupo de
pacientes. Otros pacientes muestran mutaciones puntuales (de una sola base) en
el mismo gen que cosegregan con la enfermedad. La proteína de 438 aminoácidos
codificada por CLN3 no tiene similitud con las proteínas previamente
descritas y su función permanece desconocida hasta el momento.
Epilepsia Mioclónica y enfermedad de Fibras Rojas
Rasgada (MERFF): es una enfermedad trasmitida mitocondrialmente, caracterizada
por Epilepsia, mioclonus y retardo mental progresivo. Es ocasionada por
mutaciones en la horquilla TjC del gen mitocondrial tRNALys lo que conduce
bioquímicamente a defectos en los complejos I y IV de la cadena de
fosforilación oxidativa (15). Como la capacidad de generación de ATP
mitocondrial se ve notablemente disminuida, se produce una afección
progresiva de los tejidos nervioso y muscular.
Epilepsia Mioclónica Progresiva del tipo Lafora: esta
es una enfermedad recesiva autosómica caracterizada por Epilepsia, mioclonus,
demencia y cuerpos de inclusión intracelulares positivos al ácido periódico
de Schiff. Su inicio se presenta durante la niñez tardía o la adolescencia y
la enfermedad conduce a un desenlace fatal durante la década de inicio de la
sintomatología. Mediante el uso de una técnica de mapeo genético llamada
mapeo por homozigosidad, Serratossa et al. (17) hallaron ligamiento de esta
enfermedad al cromosoma 6q23-25.
Epilepsia Progresiva con Retardo Mental (EPRM): esta es
una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por CTCG, con un inicio
entre los 5-10 años, retardo mental severo y progresivo durante los 2-5 años
posteriores al inicio de la primera convulsión. Esta entidad ha sido
reportada en genealogías provenientes de Finlandia y se ha demostrado fuerte
ligamiento al cromosoma 8p (18).
Epilepsia Idiopática Generalizada (EIG): Todas las
formas de Epilepsias Generalizadas descritas anteriormente son encefalopatías
epileptogénicas y cursan con disminución de la actividad psicomotora de los
individuos afectados. las EIG que vamos a describir no cursan con deterioro,
al menos, evidenciable clínicamente de las funciones mentales superiores.
Estas formas de EIG han mostrado una concordancia en gemelos monozigóticos
mayor de 95% lo que demuestra, casi que definitivamente, una etiología genética
(19). Además, el subtipo de EIG fue el mismo en todos los pares de gemelos
monozigóticos lo que definitivamente proporciona evidencias a favor del
componente genético. En 2 artículos siguientes de esta serie, que tratan
sobre nuestras investigaciones en Epilepsia, se presentará evidencia
definitiva que demuestra el papel de genes mayores en la etiología para
desarrollar estas formas de EIG. Los estudios familiares han mostrado
claramente que existe agregación familiar pero el modelo mendeliano no es
definitivamente claro. En ocasiones, hemos encontrado familias con diferentes
formas de EIG e individuos que cambian su forma fenotípica de la entidad a
través del tiempo, incluso se encuentran formas, que podríamos llamar
electroencefalográficas, en las que no se desarrollan convulsiones pero
existe definitivamente transmisión familiar de caracteres electroencefalográficos
alterados como el patrón de punta aguda onda lenta de 2.5 a 5 ciclos por
segundo. Diferentes tipos de modelos como el dominante autosómico, recesivo
autosómico, interacción de dos loci y modelos poligénicos, han sido
sugeridos como una explicación de la forma hereditaria que subyace a EIG
(20).
Epilepsia Mioclónica Juvenil (EMJ) : caracterizadas por
brincos mioclónicos en las horas del despertar, es la forma de EIG que ha
sido más extensivamente estudiada a nivel genético. En 1988 Greenberg et al.
(21) estudiaron una familia de probandos diagnosticados como afectados de EMJ
y demostraron ligamiento a dos marcadores del cromosoma 6p. El factor del
properdín BF y el complejo mayor de histocompatibilidad HLA. Subsecuentes
estudios confirmaron este hallazgo y refinaron la localización de el locus
(EJM1) a 6p21.2-p11 (22,23,24). Además se ha descrito asociación de la
enfermedad entre alelos de los loci DRB1 y DQB1 de la región del HLA
(27,28,29,30,31). No obstante los anteriores hallazgos, algunos investigadores
no han podido confirmar dicho ligamiento e incluso han presentado evidencia en
contra de ligamiento a esta región cromosómica (32,33). Los anteriores
hallazgos sugieren que existe heterogeneidad genética de EMJ pero también
subrayan la importancia de una caracterización fenotípica rigurosa desde el
punto de vista clínico de tal manera que se obvie la heterogeneidad no debida
a razones genéticas (34). Sobre este último punto, un estudio reciente de
Greenberg et al. (24) sugiere que la EMJ con gran mal del despertar está
ligada a EJM 1, mientras que EIG con gran mal aleatorio no.
Usando una aproximación no paramétrica denominada sib-pair,
Zara et al. (20) proporcionaron evidencia para ligamiento a 8q24 de las EIG en
familias pesquisadas a partir de probandos afectados con este tipo de EIG.
Esta misma región ha sido previamente implicada en la susceptibilidad ha
desarrollar Convulsiones Familiares Benignas Neonatales (EBN2) (35), una
Epilepsia Generalizada heredada como un carácter autosómico dominante del
que se ha mostrado estar ligado al cromosoma 20q (EBN1)(35). Interesantemente,
8q24 es una región de sintenia conservada con una región del cromosoma 15 de
ratón donde la mutación stargazer fue mapeada. Stargazer es una mutación
recesiva que conduce a un fenotipo que semeja, de una manera muy cercana, a
una Epilepsia de ausencias con espigas-ondas generalizadas y es posible que
las mutaciones en la otra contraparte humana puedan predisponer a Epilepsia
Generalizada.
El gran rango de expresiones fenotípicas dentro de
familias afectadas de EIG que incluye mioclonías, ausencias, CTCG, individuos
asintomáticos con EEG anormales y aún convulsiones febriles, da cuenta de la
complejidad del carácter epiléptico, la complejidad de su análisis y
sugieren la posibilidad de que ciertas mutaciones sobre loci específicos
conduzcan a un incremento sostenido de la excitabilidad neuronal dependiendo
del trasfondo genético y medioambiental y de sus interacciones (36,37).
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